Le récepteur nicotinique est à la base de la dépendance à la nicotine, qui présente un grave problème social et de santé publique. Il s’agit du plus important facteur de mortalité et de morbidité évitable dans le monde. Plus de 100 millions de personnes sont susceptible de mourir au cours de ce siècle des conséquences du tabagisme, et aussi de la fumée secondaire. Mais c’est également un acteur majeur dans un certain nombre d’autres pathologies, notamment la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la schizophrénie, la sclérose en plaques et la SLA. L’identification des mécanismes et circuits moléculaires impliqués nécessite de toute urgence le développement de nouveaux outils permettant la manipulation génétique et moléculaire in vivo, chez l’animal de laboratoire, et les cellules souches pluripotentes induites par l’homme (hiPSC).
Au cours des dernières années, nous avons basé la plupart de nos travaux sur de solides études d’association pangénomique (GWAS) reliant les polymorphismes humains dans les gènes codant pour le récepteur nicotinique de l’acétylcholine (nAChR) au tabagisme. Nous nous sommes concentrés sur un polymorphisme de nucléotide unique (SNP) codant dans le gène CHRNA5, codant pour la sous-unité alpha5 nAChR, et avons disséqué son rôle dans le renforcement, les niveaux de consommation et de rechute. En analysant le rôle d’un second gène lié par l’intermédiaire de l’AGSA, le CHRNB4, codant pour le nAChR beta4, nous avons pu identifier un nouveau circuit déterminant l’apport en nicotine, et impliquant la voie médiane habenula-interpénculaire. Ces découvertes ont conduit à une approche de “médecine de précision“.
Une deuxième pathologie abordée est la schizophrénie, et sa relation avec le tabagisme lourd. Là aussi, des GWAS à grande échelle ont identifié les mêmes polymorphismes humains, un haplotype sur le chromosome 15q. Grâce à l’imagerie avancée à deux photons chez la souris au comportement de sillage, nous avons pu identifier un réseau d’interneurones corticaux exprimant les nAChR, et un rôle clé du SNP alpha5 dans la réduction de l’activité corticale rappelant l'”hypofrontalité” chez les patients humains. Cette activité altérée est restaurée par l’application de nicotine chronique, ce qui soutient l’hypothèse de l'”automédication“, c’est-à-dire que les patients psychiatriques fument pour soulager les symptômes de la maladie.
Nous avons également pu élucider le rôle des nAChR dans la maladie d’Alzheimer (MA), où l’on débat d’un rôle “protecteur” de la nicotine, voire du tabagisme. Dans les modèles animaux, la pathologie de type AD est réduite en l’absence de la sous-unité nAChR bêta2 de haute affinité. Cette sous-unité est responsable de la liaison de la nicotine à haute affinité et est “désensibilisée” dans le cerveau des fumeurs. Cela a conduit à un brevet et à une nouvelle stratégie pour prévenir la progression de la maladie.
Enfin, l’étude GWAS et la méta-analyse ont également révélé un rôle pour le même SNP alpha5 nAChR dans le cancer du poumon et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), l’une des principales maladies non résolues dans le monde. Ces travaux, qui impliquent les nAChR “neuronaux” dans les cellules souches épithéliales bronchiques non neuronales, sont soutenus par de grands programmes gouvernementaux français (Plan Cancer).
Les points future de la recherche à souligner sont notamment les suivants :
⎫ Analyse mécaniste complète dans plusieurs modèles de rats transgéniques
⎫ Un nouveau système pour l’étude des neurones humains dérivés de l’iPSC in vivo
⎫ Une approche pour une médecine personnalisée ciblant les polymorphismes des nAChR humains
⎫ Une nouvelle approche pour cibler la maladie d’Alzheimer
⎫ Recherche biomédicale sur le rôle du récepteur nicotinique dans le cancer du poumon et la BPCO
⎫ The nicotinic receptor and its relationship with the microbiome and immune system
Le récepteur nicotinique et sa relation avec le microbiote et le système immunitaire
