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© Uwe Maskos
Tranche d'hippocampe de souris colorée avec deux toxines spécifiques de sous-types de récepteur nicotinique, en rouge (grains), et en vert (corps cellulaires). L'hippocampe est la zone du cerveau qui gère la mémoire spatiale.
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Présentation

Le récepteur nicotinique est à la base de la dépendance à la nicotine, qui présente un grave problème social et de santé publique. Il s’agit du plus important facteur de mortalité et de morbidité évitable dans le monde. Plus de 100 millions de personnes sont susceptible de mourir au cours de ce siècle des conséquences du tabagisme, et aussi de la fumée secondaire. Mais c’est également un acteur majeur dans un certain nombre d’autres pathologies, notamment la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la schizophrénie, la sclérose en plaques et la SLA. L’identification des mécanismes et circuits moléculaires impliqués nécessite de toute urgence le développement de nouveaux outils permettant la manipulation génétique et moléculaire in vivo, chez l’animal de laboratoire, et les cellules souches pluripotentes induites par l’homme (hiPSC).

Au cours des dernières années, nous avons basé la plupart de nos travaux sur de solides études d’association pangénomique (GWAS) reliant les polymorphismes humains dans les gènes codant pour le récepteur nicotinique de l’acétylcholine (nAChR) au tabagisme. Nous nous sommes concentrés sur un polymorphisme de nucléotide unique (SNP) codant dans le gène CHRNA5, codant pour la sous-unité alpha5 nAChR, et avons disséqué son rôle dans le renforcement, les niveaux de consommation et de rechute. En analysant le rôle d’un second gène lié par l’intermédiaire de l’AGSA, le CHRNB4, codant pour le nAChR beta4, nous avons pu identifier un nouveau circuit déterminant l’apport en nicotine, et impliquant la voie médiane habenula-interpénculaire. Ces découvertes ont conduit à une approche de “médecine de précision“.

Une deuxième pathologie abordée est la schizophrénie, et sa relation avec le tabagisme lourd. Là aussi, des GWAS à grande échelle ont identifié les mêmes polymorphismes humains, un haplotype sur le chromosome 15q. Grâce à l’imagerie avancée à deux photons chez la souris au comportement de sillage, nous avons pu identifier un réseau d’interneurones corticaux exprimant les nAChR, et un rôle clé du SNP alpha5 dans la réduction de l’activité corticale rappelant l'”hypofrontalité” chez les patients humains. Cette activité altérée est restaurée par l’application de nicotine chronique, ce qui soutient l’hypothèse de l'”automédication“, c’est-à-dire que les patients psychiatriques fument pour soulager les symptômes de la maladie.

Nous avons également pu élucider le rôle des nAChR dans la maladie d’Alzheimer (MA), où l’on débat d’un rôle “protecteur” de la nicotine, voire du tabagisme. Dans les modèles animaux, la pathologie de type AD est réduite en l’absence de la sous-unité nAChR bêta2 de haute affinité. Cette sous-unité est responsable de la liaison de la nicotine à haute affinité et est “désensibilisée” dans le cerveau des fumeurs. Cela a conduit à un brevet et à une nouvelle stratégie pour prévenir la progression de la maladie.

Enfin, l’étude GWAS et la méta-analyse ont également révélé un rôle pour le même SNP alpha5 nAChR dans le cancer du poumon et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), l’une des principales maladies non résolues dans le monde. Ces travaux, qui impliquent les nAChR “neuronaux” dans les cellules souches épithéliales bronchiques non neuronales, sont soutenus par de grands programmes gouvernementaux français (Plan Cancer).

Les points future de la recherche à souligner sont notamment les suivants :

⎫ Analyse mécaniste complète dans plusieurs modèles de rats transgéniques

⎫ Un nouveau système pour l’étude des neurones humains dérivés de l’iPSC in vivo

 ⎫ Une approche pour une médecine personnalisée ciblant les polymorphismes des nAChR humains

⎫ Une nouvelle approche pour cibler la maladie d’Alzheimer

Recherche biomédicale sur le rôle du récepteur nicotinique dans le cancer du poumon et la BPCO

⎫ The nicotinic receptor and its relationship with the microbiome and immune system

Le récepteur nicotinique et sa relation avec le microbiote et le système immunitaire

 

Membres

Anciens Membres

2000
2000
Name
Position
2015
2020
Lauriane Harrington
PhD Student
2015
2020
Sylvia Lombardo
PhD Student
2015
2020
Stefania Tolu
PhD Student
2015
2020
Stéphane Blanchard
Technician
2015
2020
Cristina Deflorio
Post-doc
2015
2020
Delphine Bohl
Head of Facility
2015
2020
Elena Simonazzi
Graduate Student
2015
2020
Maria-Carla Carisì
Graduate Student
2015
2020
Giorgia Conte
Graduate Student
2015
2020
Valentina Serpieri
Graduate Student
2015
2020
Tiago David
Graduate Student
2015
2020
Micol Alberti
Graduate Student
2015
2020
Marianne Husson
Post-doc
2015
2020
Amandine Anastasio
Research Engineer
2015
2020
Rosa D’Alessio
Research Engineer
2015
2020
Luana Pitasi
Graduate Student
2015
2020
Dana Kroitorou
Graduate Student
2015
2020
Léa Vanni
Graduate Student
2015
2020
Anais Rahimian
Graduate Student
2015
2020
Christiane Bils
Graduate Student
2015
2020
Caroline Correia
Graduate Student
2015
2020
Cynthia Rais
Graduate Student
2015
2020
Rodolphe Blanco
Graduate Student
2015
2020
Sylvana Tahraoui
Technician
2015
2020
Ferenc Balázs FARKAS
Undergraduate Student
2015
2020
Alina Lakosa
Graduate Student
2015
2020
Daniela Santos
Graduate Student
2015
2020
Michael Maar
Graduate Student
2015
2020
Flavio Tomasi
Graduate Student
2015
2020
Vinita Jagannath
Post-doc
2015
2020
Noor Mimoun
Undergraduate Student
2015
2020
Benoît Forget
Post-doc
2015
2020
Fani Koukouli
Post-doc
2015
2020
Vithurshana Pakirathan
Undergraduate Student
2015
2020
Marta Balkota
Graduate Student
(EN) 2019
(EN) 2020
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These videos show scans through transplants of human iPSC derived neurons. They are from our recent paper in Developmental Biology: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31982375/

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