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© Uwe Maskos
Tranche d'hippocampe de souris colorée avec deux toxines spécifiques de sous-types de récepteur nicotinique, en rouge (grains), et en vert (corps cellulaires). L'hippocampe est la zone du cerveau qui gère la mémoire spatiale.
Projet

Role of the nicotinic receptor in Alzheimer’s disease pathology

Date de Début
01
Oct 2012
Date de Fin
01
Oct 2017
Statut
Ongoing
Membres
2
Structures
1

Présentation

[Version française]…
There is experimental and biomedical evidence that the nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) is implicated in Alzheimer’s Disease (AD) pathology. The only reasonably efficient FDA approved treatment for early stage AD, blockers of acetylcholine esterase (AChE), enhances cholinergic tone in the brain, and thus signalling through the nAChRs and muscarinic AChRs. Nicotine is already in clinical trials for mild cognitive impairment (MCI). In universally accepted animal models of AD, short term treatment with nicotine, the selective agonist for the nAChRs, reduces the plaque load by 80%. We are crossing these AD models with our different KO strains for nAChR subunits to establish the receptor subtype underlying this clearance. At the same time, it has also been shown that neuronal activity in the vicinity of the plaques is abnormal, and thus very likely a contributing factor to cognitive impairment. Our work addresses the question of how nicotinic treatment reverses the effect of amyloid-beta load in transgenic mice, and potentially normalises neuronal activity in cortex and hippocampus, two main targets of the pathology. We are examining the AD deficits and amelioration by nicotine from the single cell to behaviour level. We are using in vivo two photon imaging of layer 2/3 cortical pyramidal and inhibitory neurons as an assay for circuit dysfunction with and without nicotinic signaling in animal models of AD. In the hippocampus, we are applying novel fibre-optic imaging technology developed in the laboratory to study signaling, in vivo, in this key area, out of reach for standard two photon technology. The nicotine treated mice are tested in standard behavioural paradigms to measure cognitive improvements. Nicotine treatment will be compared with FDA approved drugs. The demonstration that these could be beneficial in animal models of AD would open the way towards an understanding of the mechanism of its action, and potential clinical trials with already approved compounds.

Rôle du récepteur nicotinique dans la pathologie de la maladie d’Alzheimer

Il existe des preuves expérimentales et biomédicales que le récepteur nicotinique de l’acétylcholine (nAChR) est impliqué dans la pathologie de la maladie d’Alzheimer (MA). Le seul traitement raisonnablement efficace approuvé par la FDA pour le stade précoce de la AD, les bloqueurs de l’acétylcholine estérase (AChE), améliore le tonus cholinergique dans le cerveau, et donc la signalisation par les nAChRs et les AChRs muscariniques. La nicotine fait déjà l’objet d’essais cliniques pour les troubles cognitifs légers (MCI). Dans les modèles animaux de MA universellement acceptés, un traitement à court terme à la nicotine, l’agoniste sélectif des nAChR, réduit la charge de la plaque de 80 %. Nous croisons ces modèles de MA avec nos différentes souches KO pour les sous-unités nAChR afin d’établir le sous-type de récepteur sous-jacent à cette clairance. En même temps, il a également été démontré que l’activité neuronale à proximité des plaques est anormale, et donc très probablement un facteur contribuant à la déficience cognitive. Nos travaux abordent la question de savoir comment le traitement nicotinique inverse l’effet de la charge bêta-amyloïde chez les souris transgéniques et normalise potentiellement l’activité neuronale dans le cortex et l’hippocampe, deux cibles principales de la pathologie. Nous examinons les déficits de la maladie d’Alzheimer et l’amélioration par la nicotine du niveau de la cellule unique au niveau du comportement. Nous utilisons l’imagerie in vivo à deux photons des neurones pyramidaux et inhibiteurs de la couche 2/3 du cortex comme test de dysfonctionnement des circuits avec et sans signalisation nicotinique dans des modèles animaux de la MA Dans l’hippocampe, nous appliquons une nouvelle technologie d’imagerie par fibres optiques développée en laboratoire pour étudier la signalisation in vivo dans ce domaine clé, hors de portée de la technologie standard à deux photons. Les souris traitées à la nicotine sont testées dans des paradigmes comportementaux standard pour mesurer les améliorations cognitives. Le traitement à la nicotine sera comparé aux médicaments approuvés par la FDA. La démonstration que ceux-ci pourraient être bénéfiques dans des modèles animaux de la maladie d’Alzheimer ouvrirait la voie à la compréhension du mécanisme de son action, et à des essais cliniques potentiels avec des composés déjà approuvés.

 

 

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