Base synaptique du comportement
Un des défis majeurs de la recherche en neurosciences au 21e siècle est de comprendre comment les cellules du cerveau (neurones) utilisent leurs contacts spécialisés (synapses) pour acheminer et transformer l’information afin de percevoir le monde qui nous entoure et, à son tour, de déterminer les comportements. Une fonction fascinante du système nerveux est sa capacité à suivre le temps. Les sensations, les pensées et les actions sont des événements dynamiques qui nécessitent que le cerveau encode le passage du temps. Pour de nombreuses tâches, telles que la musique ou le sport, une exécution précise nécessite l’estimation exacte d’intervalles de temps de l’ordre de la milliseconde à la seconde. Mais on ne comprend pas comment les éléments neuronaux des circuits cérébraux représentent le “temps”. Les connexions synaptiques entre les neurones changent leur force de façon dynamique pendant de brefs moments d’activité, et nous émettons l’hypothèse qu’ils pourraient donc agir comme des “temporisateurs cellulaires” et ainsi être un substrat pour l’encodage du temps au sein des réseaux neuronaux afin de générer des comportements précis.
Une région spécialisée du cerveau, le cervelet, apprend des détails temporels précis de notre monde sensoriel interne et externe, afin d’affiner les comportements moteurs et cognitifs. En effet, des déficits de la fonction cérébelleuse pourraient expliquer les réponses sensorielles altérées dans la schizophrénie ou l’autisme. Heureusement, l’architecture du circuit cérébelleux est assez simple et ne comporte qu’une poignée de types de neurones bien définis. Il est donc particulièrement facile d’établir le rôle de chaque type de neurone et de ses connexions synaptiques dans la génération d’actions programmées avec précision.
Hypothèse : Le laboratoire de dynamique des synapses et des circuits (SCD) a fait des découvertes fondamentales sur les diverses fonctions des synapses dans le cervelet ainsi que sur l’organisation moléculaire des terminaisons nerveuses qui sont à l’origine de cette diversité. Par la suite, nous avons développé un modèle mathématique qui permet de prédire comment la diversité synaptique est un substrat pour les calculs de circuits sous-jacents au comportement animal (figure 1). L’hypothèse principale est que les changements dynamiques de la force synaptique sont nécessaires pour générer une représentation distribuée du temps, qui peut être utilisée comme base mathématique pour apprendre des formes arbitraires de neurones de sortie. Cette représentation distribuée du temps permet au cervelet de chronométrer précisément les actions.
Approche : Le laboratoire SCD a mis en œuvre un programme de recherche à plusieurs échelles qui relie l’organisation macromoléculaire des synapses à la fonction des circuits neuronaux qui déterminent des comportements bien synchronisés. Les projets du laboratoire comprennent le développement de la microscopie, l’utilisation de patch-clamp et l’imagerie dynamique à deux photons dans les tranches aiguës du cerveau, l’imagerie à super-résolution des complexes macromoléculaires synaptiques, l’imagerie à accès aléatoire à grande vitesse à deux photons de l’activité de la population neuronale et les enregistrements à une seule unité utilisant des sondes Neuropixels à haute densité chez les souris au comportement éveillé. Des méthodes statistiques et numériques sont utilisées pour ajuster les ensembles de données à des hypothèses mathématiquement formalisées.
Figure 1. Diversity of the MF-GC synapse. Mean synaptic currents for five synapse types (groups) in response to 100 Hz train stimuli showing diverse amplitudes and short-term plasticity.
Figure 2. Simulating PC pauses during Eye-lid conditioning. a) Scheme of eye-lid conditioning. CS: conditioned stimulus (red). US: unconditioned stimulus (violet). After experiencing CS and US delivered at a fixed temporal contingency over many trials, the animal learns to close its eyelid before the US is delivered (green). A trough in PC activity(blue) precedes the eyelid closure (target time, grey dashed line). b) Scheme of cerebellar cortex rate model. MFs are classed according to synapse types from Chabrol et al. 2015. Percentages indicate the relative frequency of MF groups. Insets: firing rate distributions for different MF groups. c) Example of eyelid learning over the course of 4000 learning steps for a 200 ms delay. Dashed line represents the target signal used in supervised learning procedure. Without STP-induced GC transients, no PC trough can be learned (pink line). d) Eyelid learning for different target times. Different colors indicate PC responses after 4000 learning steps of distinct simulations and corresponding target times (dashed lines).
