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Date de Début
18
Mar 2017
Date de Fin
18
Mar 2027
Statut
Ongoing
Membres
15
Structures
2

Présentation

Notre équipe a identifié les premières mutations du gène SHANK3, mettant en évidence son importance dans l’autisme et le syndrome de Phelan-McDermid (PMS). Grâce au don de l'Association française du syndrome de Phelan-McDermid, nous continuerons le séquençage de l'ensemble du génome de patients afin d’identifier les régions génomiques associées à la sévérité des symptômes cliniques du PMS. Cette étude permettra d’établir de meilleurs diagnostics et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Le syndrome de Phelan-McDermid (PMS), aussi connu sous le nom de syndrome de délétion 22q13.3, est un trouble du neurodéveloppement aux caractéristiques cliniques variables. Les principaux symptômes sont les suivants :

  • hypotonie (pouvant entraîner des troubles du développement moteur, des troubles de l’alimentation et/ou des troubles digestifs)
  • retard de développement général et déficience intellectuelle
  • troubles du langage, pouvant aller jusqu’à l’absence de développement du langage
  • dysmorphies faciales et/ou corporelles (mineures)

Plus de la moitié des patients présentent également des troubles du spectre autistique (TSA) et de l’épilepsie .

Le PMS est d’origine génétique. Ordinairement, un individu possède deux chromosomes 22 : l’un, hérité de son père, l’autre, hérité de sa mère. Chez les patients atteints du syndrome de Phelan-McDermid , on observe le plus souvent une délétion (perte d’un fragment d’ADN) partielle du bras long d’un des deux chromosomes 22. Certains gènes touchés par la délétion n’existent alors plus qu’en un seul exemplaire (“copie”) et l’absence d’une des deux copies du gène peut parfois entraîner une maladie (la protéine synthétisée par la seule copie du gène restante n’est pas synthétisée en quantité suffisante pour que ce dernier fonctionne normalement, on parle d’haplo-insuffisance). La taille de la délétion et le nombre de gènes touchés par celle-ci varie d’un patient à l’autre et dans la grande majorité des cas, elle survient de novo (= alors que la délétion n’est présente chez aucun des parents). La plupart des délétions touchent le gène appelé SHANK3, entre autres gènes. Il peut s’agir de délétions terminales (en bout de chromosome), interstitielles (en milieu de chromosome), de chromosomes en anneau (délétions au niveau des extrémités d’un chromosome puis recollement du chromosome sur lui-même pour former un anneau) ou dans certains cas, de translocations (fragments de chromosome transloqués sur un autre chromosome). Le syndrome peut également, dans des cas plus rares, être lié à une mutation ponctuelle du gène (= touchant exclusivement SHANK3).

Il existe une hétérogénéité importante dans la présentation clinique du syndrome de Phelan-McDermid, les symptômes présentés par les personnes peuvent être assez variables. Certains patients peuvent avoir des difficultés à marcher, à parler et/ou à communiquer. La grande majorité va présenter une déficience intellectuelle dont la sévérité constitue un des éléments de pronostic majeur et va orienter les choix en termes d’orientation scolaire et de prise en charge. La taille de la délétion sur le chromosome 22 semble contribuer à la présence de certaines caractéristiques. Par exemple, les troubles du langage sont plus fréquents chez les patients présentant une large délétion (> 5-6 millions de paires de bases (A-T-G-C)). En revanche, peu ou aucune corrélation n’a été faite entre la taille de la délétion et l’hypotonie, l’épilepsie, le poids à la naissance, ou encore, les éléments évolutifs tels que la régression et la catatonie.

Parmi les gènes localisés sur le locus q13.3 du chromosome 22, des mutations de novo délétères du gène appelé SHANK3 ont été identifiées chez les patients porteurs d’un trouble du spectre autistique ou d’une déficience intellectuelle. Ce gène SHANK3 code une protéine d’échafaudage ayant un rôle important dans la formation des dendrites (parties des neurones) et des synapses (zones de connexion entre les neurones). La perte d’une copie du gène SHANK3 peut être causée par la présence d’une mutation du gène ou par la présence d’une délétion qui supprime partiellement ou complètement les parties du gène codant la protéine. Cette perte d’une copie (haploinsuffisance) de SHANK3 contribue très fortement au syndrome de Phelan-McDermid, mais il semble évident que d’autres gènes de la même région sont impliqués dans le développement du syndrome.

Nos projets

Diversité génétique et phénotypique des patients avec PMS en Europe

Afin d’identifier les facteurs qui influencent la sévérité du syndrome, nous avons pour objectif d’analyser la relation entre le génotype et le phénotype chez les patients avec PMS. Au lieu de se concentrer uniquement sur la région 22q13, nous souhaitons analyser l’ensemble du génome de chaque patient afin d’identifier des variations génétiques qui vont contribuer à la sévérité des troubles. Par exemple, nous souhaitons identifier quels sont les gènes qui vont contribuer au risque de développer une épilepsie.

Modèles cellulaires et murins du PMS

Afin d’identifier les mécanismes à l’origine du syndrome et les principaux circuits neuronaux impliqués, nous étudions actuellement des modèles cellulaires et murins (souris) du PMS. Nos modèles cellulaires consistent en des neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) issues de patients PMS avec troubles autistiques et porteurs d’une mutation de novo altérant la fonction d’une copie du gène SHANK3. Nos modèles murins sont des souris ne présentant pas le gène SHANK3.

À VENIR : Effet du lithium chez les patients ayant un trouble du spectre autistique et un syndrome de Phelan-McDermid (haplo-insuffisance SHANK3) : étude pilote de phase 2

Le PMS est un trouble neurodéveloppemental grave et complexe caractérisé par un retard global de développement, une grave altération de la parole, une déficience intellectuelle et un risque accru de troubles du spectre autistique (TSA). Il n’existe à ce jour aucun traitement pharmacologique ayant montré une activité sur les symptômes de ce trouble, en particulier les troubles de la communication sociale. Cependant, il est concevable que le rétablissement de la dysfonction synaptique provoquée par une anomalie du gène SHANK3 puisse servir en tant que cible thérapeutique utile pour les TSA.

L’objectif principal de l’étude est d’évaluer l’effet du lithium à 12 semaines, comparativement à un placebo, sur le déficit de communication sociale chez les patients atteints d’un syndrome de Phelan-McDermid (haplo-insuffisance SHANK3).

Ci-dessous, les critères d’inclusion des patients pour l’essai au lithium :

  • Enfants de 7 ans à 17 ans et 8 mois
  • Poids minimum de 19 kg pour les enfants âgés de 7 ans
  • Patient avec une haplo-insuffisance SHANK3, à savoir : porteur d’une délétion (CNV) de petite taille impliquant le gène SHANK3 ou d’une mutation de novo tronquante dans SHANK3 (syndrome de Phelan-McDermid)
  • T-score total à la Social Responsiveness Scale (SRS) d’au moins 66
  • Les patientes en âge de procréer et qui sont sexuellement actives doivent accepter d’utiliser une forme de contraception très efficace le temps de l’étude (contraception oestroprogestative ou progestative, ou dispositif intra-utérin, ou abstinence).
  • Affiliation à un régime de sécurité sociale (pas d’Aide Médicale d’État)
  • Signature du consentement par les titulaires de l’autorité parentale
  • Non-participation à un autre essai clinique en parallèle

Contraintes liées à la participation à l’étude : prélèvements récurrents de sang le 1er mois (1 fois par semaine) à l’Hôpital Robert-Debré à Paris.

Nos collaborateurs

Fondations et groupes
Cliniciens/généticiens
Neurobiologistes

Visitez le Frontiers Research Topics sur les Shankopathies.

Concernés par SHANK2 ? Visitez le site de la récente SHANK2 Foundation. Enregistrez votre enfant dans le SHANK2 Patient Registry et aidez la base de données à se développer.

Nos papiers récents concernant le syndrome de Phelan-McDermid et SHANK3 :


A framework to identify contributing genes in patients with Phelan-McDermid syndrome
Anne-Claude Tabet, Thomas Rolland et al.

 

Human pluripotent stem cell-derived cortical neurons for high-throughput medication screening in autism: a proof of concept study in SHANK3 haploinsufficiency syndrome
Hélène Darville et al.

Financements