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© Giulia Manina, Institut Pasteur
Mycobacterium tuberculosis dual fluorescent reporter of metabolic activity. Green (active bacilli) and red fluorescence (quiescent bacilli) are merged, 100X magnification.

Présentation

G5-IMI July2016
Le groupe junior à 5 ans Individualité microbienne et infection explore les mécanismes liés à l’hétérogénéité phénotypique microbienne et leur rôle dans le contexte de l’infection.

Le groupe se focalise essentiellement sur la tuberculose, l’une des maladies les plus mortelles pour l’homme et un problème majeur de santé publique (http://www.who.int/tb/publications/global_report/fr/). L’agent responsable, “Mycobacterium tuberculosis“, est un micro-organisme à développement lent, avec un temps de division optimal de 24 heures, qui a établi une forte association avec son hôte au cours de leur co-évolution. Environ 95% des infections sont le résultat d’une forme asymptomatique et de longue durée de la maladie, connue également sous le nom de tubeculose latente, qui touche un tiers de la population et qui est difficile à distinguer à la guérison. (doi:10.1016/j.chom.2013.05.012). Une maladie active se déclare soit par infection primaire ou par réactivation de l’infection latente dans l’organisme. Qu’elle soit latente ou aiguë, la tuberculose couvre un large spectre de formes cliniques caractérisées par diverses physiopathologies; néanmoins, les paramètres déterminant les résultats de la tuberculose demeurent inconnus. Il est intéressant de noter que de légères lésions pulmonaires même chez un même individu, peuvent progresser différemment (doi:10.1038/nm.3412), impliquant un hôte substantiel et une variation du pathogène.

Les bactéries sont intrinsèquement hétérogènes et il a été démontré que cette hétérogénéité était cruciale pour le succès de la population dans son ensemble, surtout face à un environnement hostile (doi:10.1038/nrg1615). Récemment nous avons démontré que M. tuberculosis, même si cultivé in vitro dans des conditions identiques, présente une considérable hétérogénéité des cellules, qui est d’autant plus accentuée sous des conditions de stress in vitro ou in vivo. Des sous catégories de bactéries discrètes furent découvertes dans des poumons de souris, ainsi que des bacilles au repos, non croissantes mais métaboliquement actives, qui jouent probablement un rôle dans la persistance de longue durée et la réactivation de la maladie (doi:10.1016/j.chom.2014.11.016).

Notre groupe s’intéresse à l’étude des bases moléculaires et des effets de l’hétérogénéité phénotypique intercellulaire dans la mycobactérie. L’hétérogénéité phénotypique est-elle cruciale pour moduler l’adéquation et l’adaptation bactérienne au moment de l’infection? Y-a-t-il une interaction significative entre des sous populations distinctes? Quel est l’impact des micro environnements sur une diversification de la population mycobactérienne? Pour répondre à ces questions et autres questions connexes, nous employons une approche multidisciplinaire. Nous utilisons d’un côté la génétique classique, la microbiologie conventionnelle et les essais biologiques de cellules, et d’un autre côté des techniques utilisant une cellule unique, dont le FACS et la microscopie epifluorescente en temps réel en combinaison avec des systèmes de cultures microfluidiques (doi:10.1146/annurev-biophys-051013-022916).

En étudiant la physiologie d’une mycobactérie au niveau de la sous-population et de la cellule unique, nous visons à démystifier les transitions métaboliques et les mécanismes tenant placesous des conditions de stress, telles que des facteurs antimicrobiens et de la niche hôte. Notre but principal est d’acquérir une meilleure compréhension des facteurs impliqués dans la quiescence bactérienne, la persistance à long terme et la reprise d’un phénotype virulent.

Pour terminer, nous essayons d’identifier des biomaker sous-population spécifique pour une tuberculose latente et de nouvelles cibles thérapeutiques pour le développement de traitement plus rapides et arriver àun meilleur contrôle de la maladie.

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