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© Institut Pasteur
Corne d'Ammon (ou hippocampe) de renard atteint de rage sauvage. Coloration avec un conjugué fluorescent sur la nucléocapside du virus.

Présentation

Laurent Dacheux a obtenu son doctorat en Sciences Pharmaceutiques (PharmD) en 2000 à l’Université des Sciences et Techniques de Tours, France, après avoir soutenu sa thèse sur l’immunothérapie anticancéreuse et la pharmacogénétique. Plus précisément, il a eu l’occasion de participer à l’une des études princeps démontrant l’importance de la pharmacogénétique dans la prédiction des traitements à base d’anticorps monoclonaux, dans l’équipe du Pr. Hervé Watier à la Faculté de Médecine de Tours et au Centre Hospitalier Universitaire de Tours. Cette étude s’est concentrée sur l’influence du polymorphisme FCGR3A-158 et la réponse au traitement par le rituximab (MabThera®) chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien de type folliculaire.

Il a poursuivi sa formation universitaire avec un Doctorat en Sciences (PhD) en 2005 à l’Université des Sciences et Techniques de Tours, France, toujours dans le domaine des anticorps monoclonaux mais appliqué aux maladies infectieuses, et plus particulièrement à la virologie. Il a ainsi réalisé une étude sur l’analyse de la cinétique d’exposition des principaux épitopes de neutralisation à la surface des glycoprotéines d’enveloppe du VIH-1 lors d’une infection naturelle, en utilisant trois anticorps monoclonaux majeurs (IgG1b12, 2G12 et 2F5). L’un des principaux résultats de cette étude, réalisée dans l’équipe du Pr. Francis Barin à la Faculté de Médecine de Tours , a été la confirmation de l’existence d’un bouclier glucidique dynamique sur l’enveloppe du VIH-1 pendant l’infection, qui module l’exposition de certains de ces épitopes de neutralisation.

Depuis 2004, Laurent Dacheux est l’un des directeurs adjoints du Centre national de référence de la rage (CNRR) à l’Institut Pasteur, Paris. Parmi les nombreuses missions dédiées à ce centre et confiées par le Ministère de la Santé (via l’Agence Nationale de la Santé Publique Santé publique France), l’une de ses principales activités est de superviser les activités de diagnostic de la rage chez l’homme (près de 10 à 15 suspicions / an) et pour les animaux suspectés de transmission de la rage à l’homme (environ 1300 échantillons / an), dans un environnement d’assurance qualité de haut niveau (accréditations ISO 15189 et ISO / IEC 17025). De plus, il est en charge de la supervision des essais sérologiques réalisés chez les patients vaccinés (environ 100 échantillons / an). Il participe enfin à des activités de conseil et d’expertise avec des professionnels de la santé (vétérinaires, médecins) ou des institutions gouvernementales de santé publique et vétérinaires. Au CNRR, il s’investit plus spécifiquement dans le développement, la validation et la diffusion des techniques de diagnostic liées à la rage. L’un de ses sujets dans ce domaine est axé sur l’amélioration du diagnostic de la rage humaine et animale dans les zones d’endémie, au travers du développement de tests innovants, rapides et applicables dans des conditions de terrain, à travers par exemple le projet FiTeRaD (Field Tests for Rabies Diagnosis).

Parallèlement, Laurent Dacheux est également impliqué dans le Centre collaboratif OMS de recherche et de référence sur la rage (CCOMS-Rage), dans lequel il est en charge de diverses activités centrées sur le diagnostic, notamment celles concernant les activités de formation, au travers des conférences et de l’organisation d’ateliers en Asie et en Afrique. Dans le cadre du CCOMS-Rage et sur la base de son expertise, il participe à la mise à jour des ouvrages et manuels de référence internationaux (OMS, OIE, etc.) sur le diagnostic de la rage.

Enfin, il est également Ingénieur de recherche permanent au sein de l’unité Lyssavirus, épidémiologie et neuropathologie (qui abritait à la fois le CNRR et le CCOMS-Rage). Dans cette unité, il dirige des recherches intégrées axées sur les deux principaux réservoirs animaux de la rage, avec les carnivores (principalement le chien) et les chauves-souris, dans une approche One Health, qui sont résumées ci-dessous.

Étude intégrée du modèle lyssavirus / rhabdovirus et chauve-souris: exploration de la diversité virale, compréhension des mécanismes de diffusion virale au niveau de la colonie et des mécanismes d’infection virale au niveau cellulaire

Il est maintenant établi que les chauves-souris représentent le réservoir principal et originel des lyssavirus, genre viral auquel appartient le virus de la rage (RABV). En effet, quasiment toutes les espèces virales identifiées à ce jour (16 sur 18) ont été retrouvées chez ces chiroptères. D’une manière générale, ces animaux hébergent également de nombreux autres agents zoonotiques viraux, y compris divers rhabdovirus, ce qui en fait une source majeure d’émergence virale. Cependant, la diversité de ces populations virales, et plus particulièrement des lyssavirus et d’autres rhabdovirus) reste largement incomplète (même à l’échelle globale du virome). De même, la dynamique de circulation de ces virus au sein des colonies de chauves-souris est encore méconnue, ainsi que les mécanismes d’infection virale au niveau cellulaire ou les risques potentielles de transmission à l’homme. Cependant, ces données sont essentielles pour évaluer le risque d’émergence chez l’homme et tenter de mettre en place des mesures de prévention.

Les objectifs de cet axe de recherche intégré sont donc de: 1 / rechercher et caractériser les (nouveaux) lyssavirus ou rhabdovirus présents dans des colonies de chauves-souris ciblées, localisées dans différentes régions géographiques et 2 / étudier les mécanismes favorisant leur circulation au sein de ces colonies. De plus, 3 / une approche métagénomique associée à un workflow bioinformatique dédié sont mis en œuvre sur un panel de chauves-souris sélectionné, afin d’élargir l’étude à l’échelle du virome complet. Enfin, 4 / une analyse des mécanismes d’infection au niveau cellulaire est en cours, à partir de prototypes de lyssavirus.

Décryptage précis et à large échelle de la dynamique de la rage canine propagée en Afrique centrale et de l’Ouest: une étape clé dans l’éradication de la rage humaine

Le chien constitue l’un des principaux réservoirs du virus de la rage (RABV) et le principal vecteur de la rage chez l’homme (près de 60000 décès par an dans le monde), notamment dans les zones d’endémie d’Asie et d’Afrique. Les mesures efficaces pour contrôler et éradiquer cette zoonose sont bien connues et reposent principalement sur la prophylaxie post-exposition pour les patients exposés, le contrôle des populations canines, la vaccination de masse des chiens contre la rage et la sensibilisation de la population et la mobilisation des institutions gouvernementales. Cependant, afin de mettre en place réellement et efficacement ces mesures dans les zones d’endémie, l’un des premiers éléments repose sur une compréhension précise de la dynamique de l’infection dans son réservoir naturelle (le chien en l’occurrence), qui varie selon le contexte géographique, épidémiologique ou environnemental. A ce jour, les études intégrant l’ensemble de ces paramètres à grande échelle restent encore limitées, notamment dans le contexte africain. De même, aucune étude n’a encore décrit de manière exhaustive la circulation du virus à différentes échelles d’observation (urbaine, périurbaine, nationale et internationale / interrégionale) dans le même pays, notamment dans le cadre des campagnes de vaccination canine.

Afin d’essayer de répondre à ces questions, ce deuxième axe de recherche s’est concentré sur plusieurs programmes de recherche collaborative en Afrique centrale et occidentale. La première s’appuie sur une étude récente menée par l’Institut tropical et de santé publique suisse sur un programme de surveillance de la rage et des campagnes de vaccination de masse des chiens à N’Djaména, Tchad. Au cours de cette étude, deux campagnes de vaccination des chiens ont pu arrêter la transmission de la rage chez le chien et l’homme pendant plusieurs mois. Cependant, la résurgence de la rage à l’issue de ces campagnes est apparue plus rapidement que prévu par les modèles mathématiques utilisés. Une analyse phylogénétique préliminaire menée sur les souches du virus RABV a suggéré l’existence d’une réintroduction via des animaux exposés provenant de zones rurales adjacentes. De nouvelles investigations sur ce phénomène potentiel de réintroduction et de circulation entre zones rurales et urbaines sont en cours, à l’échelle péri-urbaine mais aussi au niveau national et inter-régional, afin d’obtenir un modèle de diffusion et de contrôle transposable à d’autres pays africains. Dans l’intervalle, cette approche est étendue en Afrique de l’Ouest, notamment au Mali, en Côte d’Ivoire et au Libéria, et en Afrique centrale avec la République démocratique du Congo.

A terme, l’ensemble de ces résultats représentera des éléments essentiels pour la mise en œuvre des prochains plans de lutte contre la rage au Tchad, mais aussi dans les autres pays voisins, dont la République Centrafricaine avec le deuxième projet de recherche ERVB (élimination de la rage dans la ville de Bangui) , menée en collaboration avec l’Institut Pasteur de Bangui en République centrafricaine, qui vise à éliminer la rage à Bangui en utilisant une approche “One Health”.

L’objectif global et final de ces activités est de fournir des recommandations pour mettre en œuvre et adapter le meilleur programme de surveillance et de contrôle de la rage, afin d’atteindre l’éradication de la rage humaine due au chien d’ici 2030 comme proposé conjointement par l’OMS, l’OIE et la FAO.

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