Créée en 2021 et rattachée au Centre de Ressources et de Recherches Animales, la plateforme modèles de pathologies humaines produit des souris présentant un système immunitaire humain (souris HIS) et apporte son expertise sur les applications possibles de ce modèle.
Ces souris HIS sont des modèles in vivo précliniques qui permettent des études long terme dans différents domaines tels que la biologie des cellules immunitaires humaines, l’immuno-oncologie ainsi que les maladies infectieuses (pathogènes à tropisme humain) mais également de tester l’efficacité et la toxicité potentielle de nouveaux vaccins ou traitements modulant le système immunitaire.
Ces souris HIS sont produites à partir des modèles de souris profondément immuno-déficientes qui ont été développés dans l’unité Immunité Innée (James Di Santo). Ces souris sont génétiquement modifiées par invalidation des gènes codant pour les protéines RAG2 et IL-2Rγc, ce qui induit l’absence de cellules T, B et NK murines. Ces souris présentent également le gène sirpα sur le fond génétique NOD qui augmente la prise de greffe des cellules humaines. Les principaux mécanismes de rejet de greffe sont donc absents chez ces souris BALB/c Rag2-/- IL-2Rγc-/- SIRPαNOD (BRGS) ce qui permet l’établissement de la xénogreffe hématopoïétique humaine après injection de cellules souches hématopoïétiques humaines (HSC). Ce modèle développe la majorité des types de cellules lymphoïdes humaines ( lymphocytes B, T et cellules NK) et les sous-populations ainsi qu’une variété de cellules myéloïdes ( cellules dendritiques, monocytes et macrophages).
Des lignées dérivées de ces souris BRGS ont également été développées afin d’améliorer la différenciation ou l’activité de certaines sous-populations immunitaires humaines.
- BRGS-A2DR2 : L’addition des transgènes HLA-A2 et HLA-DR2 permet d’améliorer la maturation et l’activité des lymphocytes T.
- BRGST : les souris BRGS exprimant le transgène TSLP, présentent des organes lymphoïdes secondaires.
- BRGSF : L’invalidation du gène Flk2 murin couplé à l’injection intrapéritonéale de Flt3L, permet une meilleure prise de greffe des cellules dendritiques et des cellules plasmacytoïdes humaines.
- La reconstitution et l’activité des cellules NK peuvent être améliorées dans ces modèles HIS par l’injection en hydrodynamique de plasmide codant pour l’IL-15 humaine.
Au sein de la plateforme, nous produisons et humanisons ces différents modèles de souris immuno-déficientes.
Nous fournissons un niveau de service adapté aux besoins des investigateurs :
- Souris HIS “standard”peuvent être fournies à l’investigateur après contrôle qualité.
- Souris HIS “personnalisées” peuvent être produites à la demande de l’investigateur (exemples : souris greffées avec des HSCs modifiées ou des HSCs issues de patients…)
- Des études de pharmacologie in vivo sur les souris HIS en condition EOPS ou A3 peuvent prises en charge par les équipes de la plateforme après discussion et validation du protocole d’étude par l’investigateur.
Si vous êtes intéressés par nos services ou si vous souhaitez plus d’informations, vous pouvez contacter hdm@pasteur.fr
