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© Emmanuel Lemichez
Microscopy image showing the formation of large tunnels in a blood vessel endothelial cell induced by a group of bacterial toxins

Présentation

Notre unité de recherche étudie les toxines bactériennes protéiques. Ces toxines produites par les bactéries pathogènes sont largement responsables des aspects physiopathologiques qui surviennent lors de la phase aiguë de l’infection. Il est essentiel de définir le mode d’action des toxines et leur fonction pour prédire le potentiel pathogène de souches bactériennes isolées chez le malade ou dans l’environnement ainsi que d’adopter des stratégies de traitement thérapeutique adaptées. L’étude de ces protéines remarquablement puissantes est aussi moteur dans la compréhension des processus biologiques fondamentaux et nous permet d’envisager leur utilisation comme agent thérapeutique. C’est par exemple le cas des neurotoxines de clostridium, un des groupes de toxines étudiées au laboratoire, et qui sont utilisées pour bloquer la transmission nerveuse cholinergique et ainsi bloquer les contractions musculaires involontaires.

Nos études sont centrées sur l’étude du mode d’action des toxines bactériennes en lien avec leur impact sur la fonction de barrière des épithélium et endothélium. Nous déterminons les mécanismes moléculaires intimes qui permettent aux toxines de briser ou franchir ces barrières pour favoriser la dissémination des bactéries et des toxines dans l’organisme, ainsi que les mécanismes autonomes cellulaires de limitation des effets cytotoxiques. Nos modèles d’études comprennent les toxines bactériennes qui ciblent le cytosquelette d’actine et ses régulateurs amont, que nous étudions par des approches multidisciplinaires de Biologie Cellulaire, Biochimie et Physique. Nous étudions un nouveau mode de perturbation de la barrière endothéliale par « démouillage cellulaire » qu’induit la perturbation de la contractilité du cytosquelette d’actomyosine. Nous étudions aussi la régulation des GTPases Rho par dégradation protéasomale médiée par l’ubiquitine et son importance dans l’invasion des tissus et cellules par les bactéries pathogènes. Nos études nous ont permis de développer de nouvelles approches de diagnostic et thérapeutiques en particulier pour les neurotoxines, et de nouvelles stratégies adjuvantes en vaccinologie. L’étude des toxines bactériennes et de leur cibles cellulaires nous renseigne plus généralement sur les processus infectieux mais aussi sur des mécanismes moléculaires dérégulés dans un grand nombre de maladies humaines telles que les maladies inflammatoires et le cancer.

 

Projet toxines et barrière épithéliale :

Un grand nombre de bactéries pathogènes, notamment toxinogènes, résident ou transitent dans le compartiment digestif. Certaines toxines agissent de façon systémique.  Leur passage au travers de la barrière épithéliale, première étape essentielle du processus d’intoxication reste largement à décrire. Ce processus de translocation toxinique est une étape essentielle en particulier dans le botulisme alimentaire et par colonisation intestinale. Nos études récentes mettent en évidence l’implication d’un mécanisme spécifique de transcytose des toxines botuliques de type A et B et l’implication de différents types cellulaires entériques que nous cherchons à mieux caractériser. En parallèle, nous développons des stratégies de diagnostic pour une détermination rapide des isoformes de toxines botuliques en vue d’une meilleure prise en charge du patient.

 

Projets toxines et barrière endothéliale :

Nous avons découvert un mode de perméabilisation de l’endothélium par induction de tunnels transcellulaires en réponse à un groupe de toxines capables de perturber l’organisation du cytosquelette d’actine. La formation de ces tunnels de plusieurs microns de diamètre est associée à l’apparition d’œdèmes et hémorragies ainsi que la dissémination bactérienne dans les tissues résultant en l’apparitions de métastases septiques. Des tunnels s’ouvrant de façon transitoire sont aussi observés lors de la diapédèse des cellules immunitaires au travers de l’endothélium. Nos études multidisciplinaires avec les physiciens de l’institut Curie et de l’institut Pasteur de Lille nous ont permis de définir que ce phénomène est similaire au processus dit de démouillage de film visqueux. En réponse à l’ouverture de ces tunnels, la cellule est capable de former un câble rigide d’actine qui ceinture la périphérie pour limiter leur ouverture et produit des voiles de membrane qui recouvrent les tunnels pour les refermer. La dysfonction de ce système de garde corrèle avec une induction d’hémorragie.

 

Projet toxines ciblant les régulateurs du cytosquelette d’actine :

Nous découvrons un nombre grandissant de toxines bactériennes capables de catalyser des modifications post-traductionnelles des petites GTPases de la super-famille Ras. Certaines bactéries à Gram-négatif comme Escherichia coli, Yersinia pseudotuberculosis, Bordetella spp produisent des toxines de type déamidases capables de catalyser la modification post-traductionnelle d’une glutamine régulatrice des Rho GTPases en acide glutamique. Ce type de modification ciblée des GTPases Rho est analogue à une mutation somatique conduisant à leur activation permanente. Un système cellulaire de régulation par ubiquitination et dégradation protéasomale assure un controle du niveau d’activation de ces GTPases. Nous décryptons les éléments de ce système de signalisation du fait de son implication dans la division et la migration cellulaire, la cohésion des épithéliums et les réactions inflammatoires ainsi que son implication dans le mécanisme d’action des toxines. Un nombre grandissant d’études pointent sur l’implication du dysfonctionnement de ce système dans les processus infectieux, inflammatoires et la tumorigenèse. Nous étudions en parallèle le mode d’action des toxines glucosylantes de Clostridium qui induisent l’inactivation des GTPases.

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