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Date de Début
01
Dec 2019
Statut
Ongoing
Membres
4
Structures
3

Présentation

Dans la nature, les cellules alternent entre des états réplicatifs et non réplicatifs en fonction des conditions environnementales fluctuantes et des exigences physiologiques (Koch, 1971). L’état non réplicatif résultant de l’arrêt de la division cellulaire ou de la transition vers un type cellulaire plus spécialisé est de nature prédominante et est appelé quiescence ou G0. La transition entre les états réplicatifs et non réplicatifs est interprétée par la cellule comme un stress qui nécessite une réponse rapide pour la survie cellulaire. Par conséquent, les cellules ont développé des mécanismes pour faire face à la fluctuation perpétuelle de leur habitat grâce à des régulations génétiques et épigénétiques optimisées qui permettent une adaptation métabolique rapide, coordonnent les programmes de développement et l’homéostasie tissulaire pour assurer la longévité. L’état de repos peut être maintenu pendant des périodes prolongées et offre une occasion unique d’analyser le résultat des processus qui dépendent du temps, et qui sont impliqués dans l’entrée, le maintien et la sortie de la quiescence (Shimanuki et coll., 2013 ; Yanagida, 2009). Ainsi, la privation d’azote est un système simple pour induire la différenciation et une approche complémentaire précieuse pour étudier le vieillissement biologique en quiescence (Gangloff et Arcangioli, 2017 ; Valcourt et coll., 2012).

Nous avons récemment montré que les mutations augmentent linéairement en fonction du temps en quiescence, et ceci dès le premier jour (Gangloff et coll., 2017) lorsque le milieu est renouvelé toutes les deux semaines. En milieu non rafraîchi, nous avons sélectionné des mutants spontanés qui apparaissent dans les levures à fission privées d’azote capables de reprendre la croissance après deux et trois mois en quiescence. En utilisant le WGS, nous avons trouvé des mutations de novo récurrentes dans des gènes directement liés aux cascades de signalisation S/MAPK. Des expériences ciblées de reséquençage et de compétition ont indiqué que ces mutants se développent de manière clonale aux dépens de la population cellulaire parentale. Ainsi, nous avons découvert pendant la quiescence une fonction inattendue qui repose sur le sacrifice de la majorité des cellules au profit de quelques mutants (Makarenko et al., 2020).

L’un de nos objectifs consiste à définir la relation entre les différentes voies de réparation de l’ADN et les processus biologiques contribuant aux lésions spontanées de l’ADN en dehors du contexte réplicatif. Remarquablement, alors que les souches sauvages de S. pombe survivent plusieurs semaines en absence d’azote, plusieurs souches déficientes en enzymes de réparation de l’ADN analysées dans les mêmes conditions meurent plus rapidement et accumulent des lésions non réparées ou mal réparées en fonction du temps (BenHassine et Arcangioli, 2009 ; Gangloff et coll., 2017). Chez ces mutants, la mort pendant la quiescence est corrélée à la dégradation rapide de l’ADN nucléaire (Arcangioli et BenHassine, 2009). La dégradation de l’ADN nucléaire est un domaine relativement jeune chez la levure à fission, et pas encore largement accepté. Nous prévoyons d’étudier l’importance relative des nombreuses voies de réparation de l’ADN (mésappariements, excision de base, excision de nucléotide, excision de ribonucléotide, pontage interbrin, cassure simple brin et cassure double brin) pendant la quiescence. Une mauvaise régulation de ces voies de réparation de l’ADN contribue à l’étiologie d’une grande variété de cancers, rares ou courants, ainsi que de maladies neurodégénératives.

Financements