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© Recherche
Date de Début
01
Jan 2011
Date de Fin
30
Jun 2018
Statut
Ongoing
Membres
4
Structures
1
Publications
4

Présentation

 Signals generated by the engagement of the T cell antigen receptor are decoded and integrated by molecular complexes that form at the immunological synapse upon T cell receptor engagement. Assembly of these complexes, as well as their spatial and temporal dynamics, are finely regulated and tightly control T cell activation outcomes. A series of phosphorylation events involving both protein tyrosine kinases and serine/threonine kinases participates to this regulation. Among these signaling complexes, the one formed by the adapter proteins SLP76, GADS and LAT plays a critical role. GADS constitutively interacts with SLP76 and binds to phosphorylated LAT upon T cell receptor engagement. The LAT-GADS-SLP76 complex scaffolds the interactions of an array of signaling effector proteins, thus orchestrating T cell receptor signaling amplification (Review: Acuto et al., 2008). We investigate the molecular mechanisms underlying positive and negative regulation of these molecular complexes and how these mechanisms eventually modulate T cell responses.
In this line, we have investigated the role of the serine-threonine kinase HPK1 (Hematopoietic Progenitor Kinase 1), that negatively regulates the stability of the T cell signalosome by phosphorylating the signaling adapters SLP76 and GADS (see figure below; Di Bartolo et al, 2007, Lasserre et al, 2011).  We are currently addressing how this regulatory mechanism affects physiological and pathological T cell responses.

SLP76-GADS complexes (only one is depicted for clarity) are recruited to the phosphorylated transmembrane adaptor LAT to form signaling-competent macromolecular assemblies (microclusters) at the immunological synapse (a). When phosphorylated on Tyr379, HPK1 is incorporated into signaling complexes by interacting with the SH2 domain of SLP76 (b) and phosphorylates Ser376 of SLP76 and Thr262 of GADS (c). 14-3-3 proteins then bind to SLP76-GADS complexes through these phosphorylated residues (d), thus leading to dissociation of these complexes from phospho-LAT and terminating signaling (e).

Financements

Références