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Modulation allostérique des récepteurs canaux pentamériques et relation avec le Covid 19

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Présentation

Un enjeu éthique et sociétal fondamental pour le Département des Neurosciences est la prise en charge du fardeau considérable des pathologies cérébrales, en particulier à l’époque de COVID-19. Il est donc urgent de contribuer à la découverte de nouvelles thérapies chimiques en parallèle ou/en complément des outils immunologiques. Les recherches de l’Equipe émérite se concentrent sur la modulation allostérique des canaux ioniques pentamériques ligand-dépendants (pLGICs) et sa pertinence pour COVID-19.

Le concept d’interaction allostérique contraste avec le mécanisme classique d’ interaction compétitive mutuellement exclusive entre ligands pour un site commun. L’interaction allostérique a lieu entre sites topographiquement distincts et est assuré par un changement de conformation discret et réversible de la protéine. Le concept s’applique à la transduction du signal au niveau de la synapse chimique, effectuée par les récepteurs membranaires pour les neurotransmetteurs tels que les canaux ioniques pentamèriques ligand-dépendants (pLGIC) – ou récepteurs canaux – qui incluent le récepteur nicotinique de l’acétylcholine (nAChR), le récepteur GABAA (GABAAR) ou le récepteur glycine (GlyR). Ces récepteurs sont impliqués dans des processus cognitifs fondamentaux tels que l’attention, l’apprentissage et la mémoire et leur altération contribue à des troubles de santé aussi importants que la maladie d’Alzheimer, la schizophrénie ou la douleur. Ce sont des protéines transmembranaires oligomèriques qui portent des sites de liaison aux ligands pour les modulateurs allostériques topologiquement distincts des sites de liaison – orthostériques – des neurotransmetteurs et qui effectuent des transitions conformationnelles réversibles entre plusieurs états : repos, actif-canal ouvert et désensibilisé (Cecchini & Changeux 2021).

En capitalisant sur les informations structurelles en constante évolution à haute résolution, l’objectif est la conception de modulateurs allostériques pour nAChR et GlyR qui sont non seulement sélectifs mais aussi spécifiques d’une conformation définie du récepteur. Cette stratégie, appelée ici « pharmacologie conformationnelle » (Cerdan et al 2020), devrait conduire à la conception rationnelle d’agents pharmacologiques à action physiologique distincte tels que agoniste vs antagoniste vs désensibilisant. Les composés sélectionnés in silico seront testés in vitro et in vivo en collaboration avec PJ Corringer du Département de Neurosciences Institut Pasteur.

De plus, l’hypothèse selon laquelle les nAChR sont des cibles pharmacologiques primaires contre COVID-19 (Changeux et al 2020) est explorée par des études in vivo sur une éventuelle interaction directe entre le virus et la protéine nAChR (avec PJ Corringer) et par la conception in silico de nouveaux agents pharmacologiques contre COVID-19. Ceux-ci seront obtenus soit par le repositionnement de modulateurs allostériques connus du nAChR tels que l’ivermectine, soit en concevant de nouvelles molécules par les méthodes de la dynamique moléculaire atomique qui, toutes, seront testées in vivo, de manière pré-clinique, sur des modèles animaux contre la Covid 19, comme le modèle Hamster (avec H Bourhy à Institut Pasteur), avant des essais cliniques chez l’homme.

Principales publications

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