Présentation
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Lung diseases are also a major public health problem. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) will be the third cause of mortality worldwide in 2020 and lung cancer is the leading cause of cancer-related mortality across the world with over 1.3 million deaths each year. Most of these diseases are related to smoking. Cigarette smoke contains 250 components considered as harmful and at least 55 carcinogens. The effects of nicotine and mutagenic nicotine metabolites such as N-nitrosonornicotine (NNN) and 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)1-butanone (NNK) are mediated by nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). These receptors are present in the airway epithelium and the understanding of their role in the physiopathology of lung diseases represents an important challenge for a better understanding of lung pathology. In normal conditions, the diversity of the epithelial cells lining the airways is particularly well adapted to the protection of the airway mucosa. This epithelium is permanently submitted to numerous aggressions, particularly cigarette smoke, which lead to repair processes. The airway repair may be controlled, with the restoration of a normal functional epithelium, but it may be deregulated in chronic inflammatory diseases such as COPD, with a remodelling of the epithelium leading to chronic lesions and favouring the genesis of pre-neoplastic lesions. At last, tumour invasion has been considered as an abnormal spatiotemporally uncontrolled repair of a transformed epithelium. In all these conditions, airway epithelial cells display a wide plasticity which conditions these normal, deregulated and uncontrolled repair processes. Thus, the study of the mechanisms and regulation of cell plasticity of airway epithelial cells will allow to better understand how an airway epithelium maintains its integrity, how this airway epithelium is remodelled, and how transformed airway epithelial cells become invasive.
In previous studies, we have demonstrated in a collaboration the presence of nAChRs in the airway epithelium and their implication in the migration of bronchial cells during the wound repair of the epithelium for a3a5b2 nAChR, and in the differentiation of the bronchial epithelium in regeneration processes for the a7 nAChR. Moreover, three independent consortia published their findings on Whole Genome Association Studies (WGAS) implicating a locus on human chromosome 15q25 in the susceptibility to lung cancer. The study by Hung et al. showed that this susceptibility is not dependent on smoking behaviour, and they did identify polymorphisms also in non-smokers. This locus, as above, encompasses three genes for nAChR subunits, the subunits coding for a3, a5, and b4, also designated CHRNA3, CHRNA5 and CHRNB4, respectively. These three studies were the first to implicate nAChR genes in the susceptibility to lung cancer, but the role of these polymorphisms in the physiology and the physiopathology of the airway epithelium remains undetermined. The aim of our current approach is to dissect, in mouse models and human lung tissues, the implication of these different nicotinic subunits and their polymorphisms in the plasticity of the airway epithelium from normal conditions to the epithelial remodelling as it is observed in COPD, leading to preneoplastic lesions, and to tumour progression.
Rôle des polymorphismes humains dans les récepteurs nicotiniques dans le cancer du poumon et la COPD
Les maladies pulmonaires constituent également un problème majeur de santé publique. La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sera la troisième cause de mortalité dans le monde en 2020 et le cancer du poumon est la première cause de mortalité liée au cancer dans le monde avec plus de 1,3 million de décès chaque année. La plupart de ces maladies sont liées au tabagisme. La fumée de cigarette contient 250 composants considérés comme nocifs et au moins 55 cancérigènes. Les effets de la nicotine et des métabolites mutagènes de la nicotine tels que la N-nitrosonornicotine (NNN) et la 4-(méthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)1-butanone (NNK) sont médiés par les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChR). Ces récepteurs sont présents dans l’épithélium des voies aériennes et la compréhension de leur rôle dans la physiopathologie des maladies pulmonaires représente un défi important pour une meilleure compréhension de la pathologie pulmonaire. Dans des conditions normales, la diversité des cellules épithéliales qui tapissent les voies respiratoires est particulièrement bien adaptée à la protection de la muqueuse des voies respiratoires. Cet épithélium est en permanence soumis à de nombreuses agressions, notamment la fumée de cigarette, qui entraînent des processus de réparation. La réparation des voies aériennes peut être contrôlée, avec la restauration d’un épithélium fonctionnel normal, mais elle peut être dérégulée dans les maladies inflammatoires chroniques comme la COPD, avec un remodelage de l’épithélium conduisant à des lésions chroniques et favorisant la genèse de lésions prénéoplasiques. Enfin, l’invasion tumorale a été considérée comme une réparation anormale, spatio-temporelle et incontrôlée d’un épithélium transformé. Dans toutes ces conditions, les cellules épithéliales des voies aériennes présentent une grande plasticité qui conditionne ces processus de réparation normaux, dérégulés et incontrôlés. Ainsi, l’étude des mécanismes et de la régulation de la plasticité des cellules épithéliales des voies aériennes permettra de mieux comprendre comment un épithélium des voies aériennes conserve son intégrité, comment cet épithélium est remodelé et comment les cellules épithéliales transformées des voies aériennes deviennent envahissantes.
Dans des études précédentes, nous avons démontré dans une collaboration la présence de nAChRs dans l’épithélium des voies respiratoires et leur implication dans la migration des cellules bronchiques pendant la réparation de l’épithélium pour le nAChR a3a5b2, et dans la différenciation de l’épithélium bronchique dans les processus de régénération pour le nAChR a7. En outre, trois consortiums indépendants ont publié leurs conclusions sur les études de l’association du génome entier (WGAS) impliquant un locus sur le chromosome humain 15q25 dans la susceptibilité au cancer du poumon. L’étude de Hung et al. a montré que cette susceptibilité ne dépend pas du comportement tabagique, et ils ont identifié des polymorphismes également chez les non-fumeurs. Ce locus, comme ci-dessus, comprend trois gènes pour les sous-unités nAChR, les sous-unités codant pour a3, a5 et b4, également désignées respectivement par CHRNA3, CHRNA5 et CHRNB4. Ces trois études ont été les premières à impliquer les gènes nAChR dans la susceptibilité au cancer du poumon, mais le rôle de ces polymorphismes dans la physiologie et la physiopathologie de l’épithélium des voies aériennes reste indéterminé. L’objectif de notre approche actuelle est de disséquer, dans des modèles murins et des tissus pulmonaires humains, l’implication de ces différentes sous-unités nicotiniques et de leurs polymorphismes dans la plasticité de l’épithélium des voies aériennes, depuis les conditions normales jusqu’au remodelage épithélial tel qu’il est observé dans la COPD, conduisant à des lésions pré-néoplasiques, et à la progression de la tumeur.