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Laboratoire

Génétique fonctionnelle de la souris

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Notre laboratoire utilise la Souris comme un modèle animal, et notre recherche explore deux domaines:

Les facteurs génétiques de la sensibilité aux maladies infectieuses

L’issue clinique des maladies infectieuses est déterminée chez l’Homme et les animaux domestiques par des interactions complexes entre les génomes du pathogène et de l’hôte, sous l’influence de facteurs environnementaux et stochastiques. La découverte de mécanismes de défense de l’hôte qui sont cruciaux pour établir une réponse efficace et protectrice aux infections est un défi médical majeur. Une infection expérimentale standardisée par une dose donnée, d’un inoculum pur de souris nées de croisements entre des lignées consanguines, élevées dans des conditions aseptiques ou exemptes d’organismes pathogènes spécifiques fournit une approche complémentaire à la dissection génétique de la résistance à l’infection chez l’Homme. Cette approche élimine plusieurs sources de la variance environnementale, ce qui facilite l’identification des mécanismes de la résistance de l’hôte à une infection microbienne.

L’approche globale consiste à déceler des différences entre des lignées consanguines dans la sensibilité à un pathogène donné, et à caractériser les composants génétiques impliqués dans cette différence. Nous tirons parti de lignées consanguines de souris récemment dérivées d’ancêtres capturés dans la Nature, parce que de telles lignées dites ‘sauvages’ présentent une diversité génétique plus importante que les lignées de laboratoire classiques, qui sont dérivées de l’espèce Mus musculus. Nous utilisons également le Collaborative Cross, une population génétique de référence, comme source complémentaire de variation génétique et phénotypique. Nous travaillons sur des pathogènes qui mettent notre vie en danger, comme le bacille Yersinia pestis – l’agent de la Peste -, le virus de la fièvre de la Vallée du Rift, Salmonella Typhimurium, et le virus de la dengue.

Nous avons découvert que des souris dérivées d’une autre espèce du genre Mus, Mus spretus, sont exceptionnellement résistantes à une infection par des souches complètement virulentes de Y. pestis par comparaison avec des souris de laboratoire classiques. Nous avons également montré que la composante génétique de cette résistance requiert l’action combinée d’au moins quatre facteurs génétiques. Nous avons élargi ces recherches à l’étude de la résistance à la fièvre de la Vallée du Rift, et identifié une lignée consanguine sauvage qui porte un défaut sélectif responsable du fait que ces souris ne parviennent pas à combattre de façon efficace une infection par le virus de la fièvre de la Vallée du Rift, alors même qu’elles résistent à d’autres infections généralement mortelles pour les souris classiques de laboratoire. Nous avons utilisé une analyse quantitative de liaison génétique, et identifié des locus majeurs sur les chromosomes 2, 5 et 11 contrôlant l’issue de la maladie. Le travail actuel est ciblé sur l’identification des gènes, des voies de signalisation cellulaire, et des mécanismes impliqués dans la résistance à ces infections.

La biologie de l’auto-renouvellement et de la différenciation des cellules souches

Les cellules souches sont tout à la fois capables de produire une descendance identique à elles-mêmes, et de produire des progéniteurs (en anglais, transit amplifying cells) déterminées à se différencier. Le contrôle du nombre de cellules souches , des progéniteurs, et des cellules différenciées est un problème fondamental pour les organismes multicellulaires. En effet, les tissus et les organes de l’embryon et de l’adulte sont très dépendants de l’homéostasie, où les cellules qui meurent naturellement ou accidentellement sont remplacées. Des défauts dans l’auto-renouvellement et la différenciation des cellules souches peuvent en effet conduire à la disparition d’un lignage cellulaire ou à un cancer. La plupart des mécanismes gouvernant le comportement des cellules souches, chez l’embryon comme chez l’adulte, ne sont pas connus.

Chez l’embryon précoce, nous étudions les facteurs génétiques et les voies de signalisation cellulaire qui contrôlent la spécification et l’entretien des cellules souches. Nous avons fourni des preuves de l’importance du changement de la composition en micro-ARN (miARN) pour la maturation développementale des cellules souches pluripotentes naïves, en utilisant la technologie du séquençage exhaustif des miARN. Notre objectif est d’identifier de nouveaux facteurs impliqués dans l’acquisition et le maintien des identités embryonnaire et extra-embryonnaire dans l’embryon précoce.

Chez l’adulte, nous avons montré que le gène Notchless est un acteur clé du maintien des cellules souches hématopoïétiques et intestinales. Nous avons également découvert des différences dans la biogenèse des ribosomes qui permettent de distinguer les cellules souches des population de cellules progénitrices.

 

 

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