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© Institut Pasteur
Cristaux de cellulase, enzyme purifiée de Clostridium thermocellum permettant la digestion de la cellulose. Image colorisée.

Présentation

Faire de la chimie médicinale dans un environnement académique

Faire de la la chimie médicinale pertinente dans un environnement académique à fait l’objet de deux commentaires récents qui illustrent parfaitement les difficultés que l’on peut rencontrer (1,2). Au cours de la dernière décennie, nous nous sommes attachés à résoudre certaines de ces difficultés en apportant notre expertise modeste dans le domaine. Par ailleurs, nous avons orienté nos recherches en chimie organique de façon à lever des “verrous synthétiques” qui limitent l’accès à certaines zones de l’espace des  composés potentiellement intéressants en chimie médicinale. Notre projet le plus avancé était basé sur l’observation que si un grand nombre de pyrazole-5(2H)-ones, résultants de la réaction de Knorr, a été décrit dans la littérature, il y a beaucoup moins d’exemples de dérivés de pyrazole-3(2H)-ones. Au départ d’un procédé très simple de synthèse d’alkoxypyrazoles (3), nous nous sommes attachés à corriger cette différence en préparant plusieurs librairies de nouvelles entités chimiques (4-13). Suite à plusieurs campagnes de criblages de ces chimiothèques réalisées sur la plateforme CBC, un effet antiviral important nous a conduit à découvrir une série originale d’inhibiteurs de la dihydroorotate dehydrogénase (14) qui est illustrée par les composés 1 et 2 ci-dessous (15,16).

Scheme YJ3

Nous travaillons également à l’élaboration (par “rescaffolding”) de composés originaux potentiellement inhibiteurs des topo-isomérases bactériennes de type IIA. Au cours des deux dernières décennies, de très gros efforts de recherche de nouveaux antibactériens ont été entrepris (17). Ainsi, de nombreuses séries d’inhibiteurs de topo-isomérases bactériennes de type IIA ont été découvertes (18) mais n’ont pas, pour l’instant, conduit à de nouveaux antibiotiques utiles en médecine humaine (19). Avec comme point de départ toutes les informations structurales publiées dans le domaine (18), nous cherchons à élaborer,  synthétiser et évaluer des inhibiteurs originaux dont les modifications structurales seraient susceptibles de répondre aux problèmes pharmacologiques rencontrés précédemment dans le développement préclinique de ces séries d’inhibiteurs.

Enfin, nous nous sommes intéressés aux luciférines de créatures marines bioluminescentes telles que la coelenterazine ou la “varguline” (la luciférine de Vargula hilgendorfii) ainsi qu’aux analogues artificiels très utilisés en biologie, notamment pour des criblages.

Scheme YJ2

En dépit de l’existence d’un éventail important de voies de synthèse de ces dérivés d’imidazopyrazines (20), nos travaux nous laissent penser qu’il est également possible de lever un “verrou synthétique” qui existe en chimie des pyrazines. Nous ne manquerons pas de décrire ces travaux dans le futur à l’occasion d’un projet qui vise à réaliser ceci. Par ailleurs, à l’image de ce que nous avons observé en série alkoxypyrazole, nous espérons que, parmi les nouvelles entités chimiques préparées au cours de ce travail, certains composés s’avèreront doués d’effets biologiques intéressants dans les campagnes de criblage réalisées à l’Institut Pasteur.

Merci pour votre attention

Yves L Janin

Bibliography

(1) Baell, J.; Walters, M. A. Chemical con artists foil drug discovery. Nature 2014, 513, 481-483.
(2) Baell, J. B. Screening-Based Translation of Public Research Encounters Painful Problems. ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 229-234.
(3) Guillou, S.; Bonhomme, F. J.; Janin, Y. L. An improved preparation of 3-alkoxypyrazoles. Synthesis 2008, 3504-3508.
(4) Coutant, E. P.; Janin, Y. L. A study of Negishi cross-coupling reactions with benzylzinc halides to prepare original 3-ethoxypyrazoles. Synthesis 2015, 47, 511-516.
(5) Ermolenko, M. S.; Guillou, S.; Janin, Y. L. Pyrazole-3/5-carboxylic acids from 3/5-trifluoromethyl NH-pyrazoles. Tetrahedron 2013, 69, 257-263.
(6) Janin, Y. L. Preparation and chemistry of 3/5-halogenopyrazoles. Chem. Rev. 2012, 112, 3924-3958.
(7) Salanouve, E.; Retailleau, P.; Janin, Y. L. Few unexpected results from a Suzuki-Miyaura reaction. Tetrahedron 2012, 68, 2135-2140.
(8) Salanouve, E.; Guillou, S.; Bizouarne, M.; Bonhomme, F. J.; Janin, Y. L. 3-Methoxypyrazoles from 1,1-dimethoxyethene, few original results. Tetrahedron 2012, 68, 3165-3171.
(9) Guillou, S.; Bonhomme, F. J.; Ermolenko, M. S.; Janin, Y. L. Simple preparations of 4 and 5-iodinated pyrazoles as useful building blocks. Tetrahedron 2011, 67, 8451-8457.
(10) Guillou, S.; Janin, Y. L. 5-Iodo-3-ethoxypyrazoles, an entry point to new chemical entities. Chem. Eur. J. 2010, 16, 4669-4677.
(11) Guillou, S.; Bonhomme, F. J.; Chahine, D.; Nesme, O.; Janin, Y. L. N-arylation of 3-alkoxypyrazoles, the case of the pyridines. Tetrahedron 2010, 66, 2654-2663.
(12) Guillou, S.; Nesme, O.; Ermolenko, M. S.; Janin, Y. L. Carbon-4 arylation of 3-alkoxypyrazoles. Tetrahedron 2009, 65, 3529-3535.
(13) Guillou, S.; Bonhomme, F. J.; Janin, Y. L. Nitrogen’s reactivity of various 3-alkoxypyrazoles. Tetrahedron 2009, 65, 2660-2668.
(14) Munier-Lehmann, H.; Vidalain, P.-O.; Tangy, F.; Janin, Y. L. On dihydroorotate dehydrogenases, their inhibitors and uses. J. Med. Chem. 2013, 56, 3148-3167.
(15) Munier-Lehmann, H.; Lucas-Hourani, M.; Guillou, S.; Helynck, O.; Zanghi, G.; Noel, A.; Tangy, F.; Vidalain, P. O.; Janin, Y. L. Original 2-(3-alkoxy-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine derivatives as inhibitors of human dihydroorotate dehydrogenase (DHODH). J. Med. Chem. 2015, 58, 860-877.
(16) Lucas-Hourani, M.; Munier-Lehmann, H.; El Mazouni, F.; Malmquist, N. A.; Harpon, J.; Coutant, E. P.; Guillou, S.; Helynck, O.; Noel, A.; Scherf, A.; Phillips, M. A.; Tangy, F.; Vidalain, P. O.; Janin, Y. L. Original 2-(3-alkoxy-1H-pyrazol-1-yl)azines inhibitors of human dihydroorotate dehydrogenase (DHODH). J. Med. Chem. 2015, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00606.
(17) Payne, D. J.; Gwynn, M. N.; Holmes, D. J.; Pompliano, D. L. Drugs for bad bugs: confronting the challenges of antibacterial discovery. Nature Rev. 2007, 6, 29-40.
(18) Mayer, C.; Janin, Y. L. Non quinolone inhibitors of bacterial type IIA topoisomerases, a feat of bioisosterism. Chem. Rev. 2014, 114, 2313-2342.
(19) Bisacchi, G. S.; Manchester, J. I. A New-Class Antibacterial-Almost. Lessons in Drug Discovery and Development: A Critical Analysis of More than 50 Years of Effort toward ATPase Inhibitors of DNA Gyrase and Topoisomerase IV. ACS Infect. Dis. 2015, 1, 4-41.
(20) Coutant, E. P.; Janin, Y. L. Synthetic accesses to coelenterazine and other imidazo[1,2-a]pyrazine-3-one luciferins, essential tools for bioluminescence-based investigations. 2015, Chem. Eur. J. doi:10.1002/chem.201501531.

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