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© Institut Pasteur
Cristaux de cellulase, enzyme purifiée de Clostridium thermocellum permettant la digestion de la cellulose. Image colorisée.

Présentation

Faire de la chimie médicinale dans un environnement académique

 

Faire de la la chimie médicinale pertinente dans un environnement académique à fait l’objet de deux commentaires récents qui illustrent parfaitement les difficultés que l’on peut rencontrer (1,2). Au cours de la dernière décennie, nous nous sommes attachés à résoudre certaines de ces difficultés en apportant notre expertise modeste dans le domaine. Par ailleurs, nous avons orienté nos recherches en chimie organique de façon à lever des “verrous synthétiques” qui limitent l’accès à certaines zones de l’espace des  composés potentiellement intéressants en chimie médicinale. Notre projet le plus avancé était basé sur l’observation que si un grand nombre de pyrazole-5(2H)-ones, résultants de la réaction de Knorr, a été décrit dans la littérature, il y a beaucoup moins d’exemples de dérivés de pyrazole-3(2H)-ones. Au départ d’un procédé très simple de synthèse d’alkoxypyrazoles (3), nous nous sommes attachés à corriger cette différence en préparant plusieurs librairies de nouvelles entités chimiques (4-13). Suite à plusieurs campagnes de criblages de ces chimiothèques réalisées sur la plateforme CBC, un effet antiviral important nous a conduit à découvrir une série originale d’inhibiteurs de la dihydroorotate dehydrogénase (14) qui est illustrée par les composés 1 et 2 ci-dessous (15,16).

Scheme YJ3

Nous travaillons également à l’élaboration (par “rescaffolding”) de composés originaux potentiellement inhibiteurs des topo-isomérases bactériennes de type IIA. Au cours des deux dernières décennies, de très gros efforts de recherche de nouveaux antibactériens ont été entrepris (17). Ainsi, de nombreuses séries d’inhibiteurs de topo-isomérases bactériennes de type IIA ont été découvertes (18) mais n’ont pas, pour l’instant, conduit à de nouveaux antibiotiques utiles en médecine humaine (19). Avec comme point de départ toutes les informations structurales publiées dans le domaine (18), nous cherchons à élaborer,  synthétiser et évaluer des inhibiteurs originaux dont les modifications structurales seraient susceptibles de répondre aux problèmes pharmacologiques rencontrés précédemment dans le développement préclinique de ces séries d’inhibiteurs.

Enfin, nous nous sommes intéressés aux luciférines de créatures marines bioluminescentes telles que la coelenterazine ou la “varguline” (la luciférine de Vargula hilgendorfii) ainsi qu’aux analogues artificiels très utilisés en biologie, notamment pour des criblages.

Scheme YJ2

En dépit de l’existence d’un éventail important de voies de synthèse de ces dérivés d’imidazopyrazines (20), nos travaux nous laissent penser qu’il est également possible de lever un “verrou synthétique” qui existe en chimie des pyrazines. Nous ne manquerons pas de décrire ces travaux dans le futur à l’occasion d’un projet qui vise à réaliser ceci. Par ailleurs, à l’image de ce que nous avons observé en série alkoxypyrazole, nous espérons que, parmi les nouvelles entités chimiques préparées au cours de ce travail, certains composés s’avèreront doués d’effets biologiques intéressants dans les campagnes de criblage réalisées à l’Institut Pasteur.

Merci pour votre attention

Yves L Janin

Bibliography

(1) Baell, J.; Walters, M. A. Chemical con artists foil drug discovery. Nature 2014, 513, 481-483.
(2) Baell, J. B. Screening-Based Translation of Public Research Encounters Painful Problems. ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 229-234.
(3) Guillou, S.; Bonhomme, F. J.; Janin, Y. L. An improved preparation of 3-alkoxypyrazoles. Synthesis 2008, 3504-3508.
(4) Coutant, E. P.; Janin, Y. L. A study of Negishi cross-coupling reactions with benzylzinc halides to prepare original 3-ethoxypyrazoles. Synthesis 2015, 47, 511-516.
(5) Ermolenko, M. S.; Guillou, S.; Janin, Y. L. Pyrazole-3/5-carboxylic acids from 3/5-trifluoromethyl NH-pyrazoles. Tetrahedron 2013, 69, 257-263.
(6) Janin, Y. L. Preparation and chemistry of 3/5-halogenopyrazoles. Chem. Rev. 2012, 112, 3924-3958.
(7) Salanouve, E.; Retailleau, P.; Janin, Y. L. Few unexpected results from a Suzuki-Miyaura reaction. Tetrahedron 2012, 68, 2135-2140.
(8) Salanouve, E.; Guillou, S.; Bizouarne, M.; Bonhomme, F. J.; Janin, Y. L. 3-Methoxypyrazoles from 1,1-dimethoxyethene, few original results. Tetrahedron 2012, 68, 3165-3171.
(9) Guillou, S.; Bonhomme, F. J.; Ermolenko, M. S.; Janin, Y. L. Simple preparations of 4 and 5-iodinated pyrazoles as useful building blocks. Tetrahedron 2011, 67, 8451-8457.
(10) Guillou, S.; Janin, Y. L. 5-Iodo-3-ethoxypyrazoles, an entry point to new chemical entities. Chem. Eur. J. 2010, 16, 4669-4677.
(11) Guillou, S.; Bonhomme, F. J.; Chahine, D.; Nesme, O.; Janin, Y. L. N-arylation of 3-alkoxypyrazoles, the case of the pyridines. Tetrahedron 2010, 66, 2654-2663.
(12) Guillou, S.; Nesme, O.; Ermolenko, M. S.; Janin, Y. L. Carbon-4 arylation of 3-alkoxypyrazoles. Tetrahedron 2009, 65, 3529-3535.
(13) Guillou, S.; Bonhomme, F. J.; Janin, Y. L. Nitrogen’s reactivity of various 3-alkoxypyrazoles. Tetrahedron 2009, 65, 2660-2668.
(14) Munier-Lehmann, H.; Vidalain, P.-O.; Tangy, F.; Janin, Y. L. On dihydroorotate dehydrogenases, their inhibitors and uses. J. Med. Chem. 2013, 56, 3148-3167.
(15) Munier-Lehmann, H.; Lucas-Hourani, M.; Guillou, S.; Helynck, O.; Zanghi, G.; Noel, A.; Tangy, F.; Vidalain, P. O.; Janin, Y. L. Original 2-(3-alkoxy-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine derivatives as inhibitors of human dihydroorotate dehydrogenase (DHODH). J. Med. Chem. 2015, 58, 860-877.
(16) Lucas-Hourani, M.; Munier-Lehmann, H.; El Mazouni, F.; Malmquist, N. A.; Harpon, J.; Coutant, E. P.; Guillou, S.; Helynck, O.; Noel, A.; Scherf, A.; Phillips, M. A.; Tangy, F.; Vidalain, P. O.; Janin, Y. L. Original 2-(3-alkoxy-1H-pyrazol-1-yl)azines inhibitors of human dihydroorotate dehydrogenase (DHODH). J. Med. Chem. 2015, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00606.
(17) Payne, D. J.; Gwynn, M. N.; Holmes, D. J.; Pompliano, D. L. Drugs for bad bugs: confronting the challenges of antibacterial discovery. Nature Rev. 2007, 6, 29-40.
(18) Mayer, C.; Janin, Y. L. Non quinolone inhibitors of bacterial type IIA topoisomerases, a feat of bioisosterism. Chem. Rev. 2014, 114, 2313-2342.
(19) Bisacchi, G. S.; Manchester, J. I. A New-Class Antibacterial-Almost. Lessons in Drug Discovery and Development: A Critical Analysis of More than 50 Years of Effort toward ATPase Inhibitors of DNA Gyrase and Topoisomerase IV. ACS Infect. Dis. 2015, 1, 4-41.
(20) Coutant, E. P.; Janin, Y. L. Synthetic accesses to coelenterazine and other imidazo[1,2-a]pyrazine-3-one luciferins, essential tools for bioluminescence-based investigations. 2015, Chem. Eur. J. doi:10.1002/chem.201501531.

Projets

CV

(EN)

Yves L. Janin was born in 1965 in Paris, France. He studied chemistry initially at Bordeaux I and , then the Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris and obtained a Ph.D. in organic chemistry in 1993, from the Pierre et Marie Curie University, Paris 6, under the guidance of Dr. Emile Bisagni at the Institut Curie. Following a year without any employment in science, he joined, for a two-year postdoc, Dr. David S. Grierson at the ICSN, Gif/Yvette, France. He then enjoyed a postdoctoral year in Professor Povl Krogsgaard-Larsen’s research laboratory at the Danish School of Pharmacy in Copenhagen. Following six years in the Institut Curie as a junior CNRS scientist, he went on a sabbatical year in Vitry/Seine Aventis research facilities before joining the Institut Pasteur in 2004. Throughout these years he has worked on various medicinal chemistry-driven designs and syntheses of heterocyclic derivatives concerning oncology, virology, neurobiology, and currently infectious diseases.

IsisWeb Author identifier number: N-5364-2014

Concerning  Medicinal Chemistry

For probably too long medicinal organic chemistry applications were underestimated, at least in the academic world, to provide solutions to plagues such as AIDS or hepatitis. However, the 95% cure achieved against hepatitis C as well as the daily cocktail of anti-HIV drugs taken by patients for up to decades are tributes to small organic molecules. Such successes are due to many factors starting with the extraordinary progresses made in life sciences. In fact, for a given disease, the modern techniques available in genomics, biochemistry and structural biology, have allowed the design of a wide range of relevant assays based on isolated protein targets all the way to whole cell constructs. With high-throughput screening (HTS) robots, these assays have been used to evaluate up to millions of small molecules. The compounds identified, also known as hits, were then the starting points of a lengthy process which ultimately led to a drug against the considered disease. Even if this process often fails to deliver a drug; it has many stages and the early ones are very relevant to the academic world interests. If a hit is usually of little use, optimized compounds can be of considerable interest in co-crystallization experiments for structural research or as probes to elucidate basic biological pathways in cells and even in vivo. This iterative chemical optimization process can thus be expected to provide a tool for cell-based studies, or better a lead, useful to achieve a proof of concept on a model animal. However, all too often, not even a valid1,2 tool emerges from such research. Reasons for this failure are still a matter of ongoing debates although the lack of original chemical entities available is often mentioned.3 Indeed, it is the confluence of the right assays and the right chemicals that has to be attained to achieve some success. This would be easy in a virtual world in which all the assays and all the molecules are available; in the real world,4 this requires luck and chemical libraries of good quality.

It is thus my belief that in the last 30 years, the speed of development of drug discovery sciences was not matched by how fast organic chemists could provide new chemical entities of interest. In many instances, the chemicals were not available for the considered assay (not to mention the chemists to undertake the optimization process). Indeed, there are still no methods to predict ex nihilo the potential of a given molecule nor ways to replace the know-how, insights and imagination of chemists. For this apparently simple reason, drug research has either turned to a substantial increase of the number of medicinal/organic chemists research teams, often as start-up companies and contract research organisations (CRO), or to the abandon of small molecules for the field of biologics. Only the future will tell on the pertinence of such choices. In any case, one contribution of the academic world to drug research remains the discovery and study of potential targets as well as valid chemicals tools effective on them. Moreover, the discovery of leads, effective on the considered in vivo model, should be an academic goal, ideally to find new drugs but also to establish proof of concepts and, in the process, train young scientists in medicinal chemistry.

 

 

(1) Baell, J.; Walters, M. A. Chemical con artists foil drug discovery. Nature 2014, 513, 481-483.

(2) Arrowsmith, C. H.; Audia, J. E.; Austin, C.; Baell, J.; Bennett, J.; Blagg, J.; Bountra, C.; Brennan, P. E.; Brown, P. J.; Bunnage, M. E.; Buser-Doepner, C.; Campbell, R. M.; Carter, A. J.; Cohen, P.; Copeland, R. A.; Cravatt, B.; Dahlin, J. L.; Dhanak, D.; Edwards, A. M.; Fredericksen, M.; Frye, S. V.; Gray, N.; Grimshaw, C. E.; Hepworth, D.; Howe, T.; Huber, K. V.; Jin, J.; Knapp, S.; Kotz, J. D.; Kruger, R. G.; Lowe, D.; Mader, M. M.; Marsden, B.; Mueller-Fahrnow, A.; Müller, S.; O’Hagan, R. C.; Overington, J. P.; Owen, D. R.; Rosenberg, S. H.; Roth, B.; Ross, R.; Schapira, M.; Schreiber, S. L.; Shoichet, B.; Sundström, M.; Superti-Furga, G.; Taunton, J.; Toledo-Sherman, L.; Walpole, C.; Walters, M. A.; Willson, T. M.; Workman, P.; Young, R. N.; Zuercher, W. J. The promise and peril of chemical probes. Nat. Chem. Biol. 2015, 11, 536-541.

(3) Macarron, R.; Banks, N. N.; Bojanic, D.; Burns, D. J.; Cirovic, D. A.; Garyantes, T.; Green, D. V.; Hertzberg, R. P.; Janzen, W. P.; Paslay, J. W.; Schopfer, U.; Sittampalam, G. S. Impact of high-throughput screening in biomedical research. Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10, 188-195.

(4) Rydzewski, M. R., Real world drug discovery. ed.; Elsevier: 2008.

 

 

 

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